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實例分析藥物研發策略:全面考察到結構微調
依折麥布是由先靈葆雅和默克公司共同研制第一個選擇性膽固醇吸收抑制劑,也是第一個被批準上市的降膽固醇藥物。
  • 作者:劉sir    文章來源:藥渡網    點擊數:    更新時間:1/18/2019
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1.依折麥布:先導化合物的獲得

通過隨機篩選,先靈葆雅公司發現苯乙胺類衍生物(1)對膽固醇?;潑?ACAT)有一定的抑制活性。在此基礎上進行了一系列的構效關系研究,發現化合物2對ACAT具有較強的抑制活性(IC50= 0.9 μmol·L−1),大鼠灌胃試驗發現,50 mg·kg−1的灌注量可降低高膽固醇大鼠肝臟中80%的膽固醇酯,但是缺點是對大鼠血漿中膽固醇的影響不明顯??蒲腥嗽蓖ü婀鄄旆⑾?,該衍生物具有較強的柔性,含有8個可旋轉鍵,故將其支鏈環合降低其柔性,得到一系列的二氫茚胺(3)、四氫異喹啉 (4,5)和氮雜環丁烷(6)化合物。生物活性測定發現,化合物3a對ACAT具有最強的抑制活性(IC50=50 nmol·L−1),該衍生物降低肝臟膽固醇酯水平達88%,但是非稠合性氮雜環衍生物6對ACAT僅保留了微弱的抑制活性。



2.“廢物”利用,開辟新天地

在合成化合物6時,主要是通過烯醇酯在強堿作用下與亞胺縮合成β-內酰胺中間體7,再將其還原而得到的,但是在進行縮合反應時,可能會進一步發生?;從?,而得到副產物8。生物活性測定發現,中間體和副產物對ACAT的抑制活性均比較弱,但是副產物使大鼠的肝臟和血漿中膽固醇濃度在一定程度上均降低了。而副產物的發現,為研發人員開辟了新的天地。


于是科研人員在衍生物8的基礎上,著重研究了C3的取代基對生物活性的影響。研究發現,3-芳香基團為活性必需基團,若由烷基取代則活性消失,而衍生物9雖然測定的體外活性比較低(IC50 = 26 μmol·L−1),但是體內可顯著降低膽固醇濃度,對倉鼠、大鼠、犬及猴等研究對象,灌胃1~2 mg·kg−1均能顯著降低其肝臟和血漿的膽固醇濃度。



3.構效關系研究,結構優化

以化合物9為先導化合物,構效關系研究發現:N1位的苯環為必需基團,若用烷基、芳烷基或芳?;?,則活性消失,苯環上是否有取代基對活性的影響比較小。C2位的羰基為活性必需基團,將其還原為亞甲基則活性消失。C3位需為芳烷基,且R-構型的活性顯著的強于S-構型,中心環與苯環間為三個碳原子時,活性最佳。C4位的苯環為必需基團,S-構型為優勢構象,且對位的甲氧基取代可提高生物活性。四元中心環若擴大成五元γ-內酰胺或其他五元雜環仍有活性,但活性弱于四元環。


4.體內代謝研究,結構微調

為進一步研究衍生物的體內代謝方式,研究者設計了對衍生物9和膽固醇分別進行了3H標記和14C標記,并利用腸套管和膽道改道的大鼠模型,來評價衍生物9的代謝位點及代謝產物。研究發現,C3位甲氧基代謝為羥基得到的化合物10是一個重要的活性代謝產物,同時試驗還證明了衍生物9和10的作用部位為腸壁和腸腔處抑制了促進膽固醇吸收的轉運蛋白,而并非ACAT酶。為進一步研究衍生物10是否還會有其他的活性代謝產物,合成了一系列的羥基化合物(11-16),其中側鏈引入羥基后活性最高(14)。為阻止C1和C3位苯環發生代謝,在其苯環上引入氟原子,得到化合物(17),研究發現,該化合物的口服生物利用度F =35%~65%,血漿蛋白結合率90%,半衰期t1/2= 19~30 h,腎臟排泄11%,糞排泄78%。符合作為候選藥物的條件,將其命名為依折麥布(ezetimibe) 進入臨床研究。經過三期臨床研究,依折麥布于2002年被批準上市,臨床用于阻止機體對膳食中膽固醇的吸收,可單劑應用或與他汀或貝特類藥物合用,治療高膽固醇癥。



新藥的研發是一個復雜的系統工程,其難度相當于將一個人送上月球,而化學結構的構建是整個過程中最重要的環節。依折麥布的研發成功正是多個學科領域的專家合力,先對其苗頭先導化合物的結構進行“東西南北中”的全面考察后改換其骨架結構并確定藥效基團,然后在此基礎上,根據藥代動力學性質,對其結構進行結構微調,最終使其藥效、藥代、安全性及物理化學性質匹配最佳。

 

參考文獻                                                                

1.Inhibitors of Acyl CoA:Cholesterol Acyltransferase. Journal of Medicinal Chemistry.

2.2-Azetidinones as Inhibitors of Cholesterol Absorption. Journal of Medicinal Chemistry.

3.2-Azetidinone Cholesterol Absorption Inhibitors:Structure-Activity Relationships on the Heterocyclic Nucleus. Journal of Medicinal Chemistry. 

 

 

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