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那些治療自身免疫性疾病的BTK抑制劑
曾經有小伙伴問到用于自身免疫性疾病的BTK抑制劑有哪些,今借著贊布替尼前進的大風理一理,希望對有這方面需求的朋友有所幫助。
  • 作者:S1P5    文章來源:藥渡網    點擊數:    更新時間:1/18/2019
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   2019年1月15日,百濟神州的BTK抑制劑Zanubrutinib(贊布替尼)獲FDA授予的突破性療法認定,用于治療先前至少接受過一種治療的成年套細胞淋巴瘤(MCL)患者,成為首獲美突破性療法認定的中國本土抗癌藥。此外,該藥用于治療R/R MCL和R/R CLL/SLL在中國的NDA均已被納入優先審評,治療WM患者也已獲FDA授予的快速通道資格,對復發或難治型彌漫大B細胞淋巴瘤(非生發中心B細胞亞型)和復發或難治型惰性淋巴瘤(濾泡性淋巴瘤和邊緣帶淋巴瘤)等的研究也在進行中,但尚未開展針對自身免疫性疾病的研究。自從首款BTK抑制劑依魯替尼面市以來,淋巴瘤領域中的BTK抑制劑越來越多,目前已有至少15種小分子抑制劑進入臨床階段,Zanubrutinib發展最快,有望成為繼依魯替尼Acalabrutinib之后第三個上市的BTK抑制劑。


Bruton酪氨酸激酶(bruton tyrosine kinase,BTK)屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族,是B細胞受體(B cell receptor,BCR)信號通路中的關鍵激酶。BTK大量表達,使BCR通路的異常激活,會影響B細胞的增殖、分化和凋亡,從而引發各種惡性淋巴瘤,主要為非霍奇金淋巴瘤中的B細胞淋巴瘤。此外,BTK大量表達使BCR信號通路異常激活后,可使B細胞功能失調、免疫耐受狀態改變,并轉化為自身反應性B細胞,分泌大量自身抗體誘發自身免疫性疾病。

 

基于以上機理,近幾年BTK抑制劑應用于自身免疫性疾?。òɡ嚳縭怨亟諮祝┑難芯懇蒼嚼叢蕉?。雖然目前僅依魯替尼以自身免疫性疾?。砸浦參錕顧拗韃。╟GVHD))于2017年獲FDA批準上市,但目前已有十幾種小分子抑制劑進入臨床階段。BTK已成為自身免疫性疾病領域除TNF(腫瘤壞死因子)和CD20(B淋巴細胞抗原CD20)之外臨床藥物最多的靶點,有望成為未來治療自身免疫性疾病的新靶點。

 

用于自身免疫性疾病臨床進展中的BTK抑制劑見下表所示,從中可以看出,類風濕性關節炎(RA)作為自身免疫性疾病的一大類,也是BTK抑制劑攻克最多的一類疾病,其次為系統性紅斑狼瘡,也可見到銀屑病、蕁麻疹。BTK抑制劑對自身免疫性疾病的研究大部分尚處于臨床一、二期,而實際上無論是針對淋巴瘤還是自身免疫性疾病等領域,目前最高處于臨床三期的BTK抑制劑均為斷檔狀態。其中標綠的為兩個中國1類新藥,諾誠健華醫藥科技的ICP-022和艾森生物的AC-0058TA。AC-0058TA已于2018年11月完成系統性紅斑狼瘡的在美試驗的首例患者入組治療。而ICP-022對系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎處于臨床一期階段,對淋巴瘤的研究最高進入臨床二期階段。在中國1類BTK抑制劑中,這兩款也是繼Zanubrutinib之后研發最快的了。



失敗的例子往往可以給大家啟發,目前BTK抑制劑用于自身免疫性疾病,明確顯示終止的為Poseltinib(上表中未列出)。其主要用于治療RA,曾在美國、澳大利亞、阿根廷、墨西哥、日本、南非和歐盟等地開展隨機、平行分配的臨床二期研究,研究主要終點為ACR20以及藥物相關和嚴重的AEs,共招募患者283人,但后因未能顯示療效,而被終止。該藥最初由韓美研發,后2015年禮來公司以6.9億美元,包括5000萬美元前期款,獲得研發權益。說實話,禮來雖然在自身免疫性疾病領域有當家品種JAK1/2抑制劑Baricitinib (巴瑞克替尼)用于治療RA,但真不是BTK的玩家,這一領域的強者非艾伯維莫屬。上表中的Pharmacyclics其實已于2015年被艾伯維收購,當時與Pharmacyclics合作研發首個BTK抑制劑依魯替尼的強生,還有諾華都想收購Pharmacyclics,但艾伯維以210億美元贏得了競購戰(現排名全球制藥并購榜單第22位),還迅速發展了ABBV-105,已進入二期臨床,其與JAK1抑制劑Upadacitinib的聯用也已進入臨床二期,此外還有PCI-45292處于臨床一期。BMS-986142雖然用于Sjögren's Syndrome(干燥綜合征)的二期臨床已終止,但用于類風濕性關節炎已完成一項臨床二期研究,屬于此研發行列中發展算快的了。當然RA二期臨床已有完成的還有新基的Spebrutinib和基因泰克的Fenebrutinib,感興趣的可以扒一下臨床結果,結構見下圖所示。



參考和來源

1.Pharmacodia,數據日期2019/1/16;

2.百濟神州宣布美國食品藥品監督管理局(FDA)授予Zanubrutinib突破性療法認定用于治療套細胞淋巴瘤患者;

3.The research progress of Bruton tyrosine kinase's effect on autoimmune;

4.艾伯維斥資210億美元收購抗癌生物技術公司Pharmacyclics;

5.全球自身免疫性疾病新藥研發概況;

6.BTK抑制劑綜述

 

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